由於止水自殺而且宇智波鼬並沒有參加那晚的集會，木葉警務部隊成員懷疑是宇智波鼬殺死了止水，被鼬否定。
宇智波的慘劇
鼬和佐助
止水自殺導致宇智波一族元氣大傷，士氣低落，但是族人仍然決定發動政變。鼬對木葉高層彙報了這一情況，在場的高層中只有三代目火影堅持想以和平談判的方式解決宇智波政變，但因為事情已經來不及改變最後只說請鼬幫他爭取一點時間，事實上除了殲滅宇智波一族之外已再無其他辦法。
滅族之夜
志村團藏之後找到了宇智波鼬，以鼬的弟弟宇智波佐助的性命作為交換讓宇智波鼬誅滅全族並對佐助保密，自己以叛忍的身份蒐集對木葉不利的情報。為了保護村子防止其他國家趁虛而入，也是為了止水的意志和弟弟的性命。鼬在痛苦與煎熬中被迫接受了滅族任務。
找到宇智波“斑”
政變當晚宇智波鼬和宇智波帶土（之前鼬找到他答應幫他向宇智波一族復仇但不許他對村子和佐助出手）聯手誅滅全族，宇智波鼬含淚與父母道別，他們將佐助託付給了鼬，並給弟弟設定了一個向自己復仇這一目標之後逃離木葉，臨走前偽裝成暗部發現團藏想對佐助下殺手，威脅團藏如果敢傷害佐助就將村子情報出賣給敵國，逃離之後聽從帶土的建議加入了曉組織。
三代目火影默許了這個事實並答應鼬保護他的弟弟。
霧隱村行動
鼬加入曉組織後與霧隱村的叛忍，忍刀七人眾之一的枇杷十藏組成了搭檔共同幹活，在一次潛入水之國的任務時被四代水影矢倉追擊，十藏為了保護鼬而受了重傷，鼬無意中使出了萬花筒寫輪眼瞳術的天照秒殺了尾獸化的矢倉，而十藏也因傷勢過重而死亡。
搭檔斬斷大蛇丸的左臂
在一次單獨行動中被當時還屬於曉組織的大蛇丸盯上欲奪其身體，大蛇丸偷襲鼬失敗，反中鼬魔幻·枷杭之術動彈不得。結印中被鼬用苦無斬斷了左臂，在被鼬殺死之際被藥師兜所救。大蛇丸最終不敵鼬的幻術而落敗，迫使大蛇丸離開曉組織。
之後參與了對飛段的勸說（與遊戲《火影忍者究極風暴變革》中的曉創立時飛段加入曉劇情有明顯出入），並與和十藏同樣來自霧隱村的叛忍，忍刀七人眾之一的幹柿鬼鮫組成搭檔。
土之國
輕鬆制服迪達拉
受到天道佩恩的命令後與鬼鮫、蠍一同來到巖隱村對迪達拉進行勸誘，並與迪達拉展開一對一的戰鬥，使用幻術輕鬆制服了迪達拉。
曉組織成立後，前成員大蛇丸毀滅木葉計劃中三代目火影使用屍鬼封盡而犧牲，宇智波鼬和鬼鮫以刺探木葉情報為由（其實是為了警告團藏不許對宇智波佐助出手）進入木葉村與旗木卡卡西等人第一次交戰，並對卡卡西使用月讀，使卡卡西精神崩潰，（ 昏迷了一個月之久）並刺激盲目對自己復仇的佐助最終導致佐助叛逃出村投奔大蛇丸，追求力量。之後使用天照逃出了自來也通靈的大蛤蟆的胃中。
拖延時間在風影我愛羅被迪達拉和蠍抓走並抽走一尾時為了拖延時間，鼬與卡卡西，漩渦鳴人等人再次交戰，由於不是本體，最後被鳴人等人擊敗。
託付鳴人鳴人在追蹤佐助的途中遇到了宇智波鼬，宇智波鼬對鳴人施展幻術，在幻術中知道鳴人帶回佐助的決心，決定將這件事託付給鳴人，同時將帶有止水左眼的烏鴉放入了鳴人體內。鼬預料到，一旦佐助殺死自己後墮落，企圖對木葉進行報復時必會與鳴人交戰，為了追求強大的力量，佐助一定會移植自己的萬花筒寫輪眼，到那個時候烏鴉就會出現，對佐助施展別天神·守護木葉，強行改變佐助的意志。
與鬼鮫告別在迪達拉與佐助交戰，迪達拉自爆時被鬼鮫安慰。鼬說道佐助還活著，不久，在鼬決定與佐助展開兄弟大戰前，鬼鮫請求與鼬交戰，鼬不情願的答應了。鬼鮫打敗了鼬卻發現早中了鼬的幻術，後鼬也請求鬼鮫將佐助以外的人攔住不要妨礙兄弟的對決。
3日後與佐助交戰，與佐助交戰中，鼬根本沒有將佐助置於死地的想法，他早已想到了佐助會如何應對自己，只是為了令佐助擺脫大蛇丸的咒印束縛而假裝要挖其眼睛，臨死前他將佐助逼到了極限，在佐助的殺手鐧-麒麟放出來後使用須佐能乎成功抵擋了這一招，之後佐助精疲力竭，體內的大蛇丸趁機佔據佐助的身體，剛好正中了鼬的下懷，遂用十拳劍將大蛇丸成功封印，之後用天照燒死了大蛇丸化身的白蛇。之後微笑著點了下弟弟的額頭，並且請求佐助最後一次原諒他。
鼬死後，眼睛被追求力量的弟弟佐助移植而形成新的永恆萬花筒寫輪眼。第四次忍界大戰時期，鼬被藥師兜用“穢土轉生”復活，和被穢土轉生復活的長門一起行動。在戰場上與鳴人相遇，藉助之前交給鳴人的力量“守護木葉”別天神脫離了穢土轉生的控制，詢問鳴人佐助的動態並安心地把佐助託付給鳴人，並且幫助鳴人和奇拉比封印了長門。
面對獲得了力量開始想要靠自己解決一切的鳴人，他告誡鳴人：“並不是成為火影的人就會被大家所認可，而是被大家所認可的人才能成為火影。”之後，鼬毀了止水的寫輪眼以防落入壞人手裡。
我一直都深愛著你
鼬決定親自去阻止穢土轉生，在路上與佐助相遇，被佐助問到關於自己的真相。
兄弟聯手後來鼬和佐助聯手在洞穴中對抗兜，兄弟羈絆再現。兜一直在挑撥佐助與鼬之間的關係，希望佐助站到自己這邊來，鼬叫佐助不要聽兜的，並說了最感人肺腑的一句話“不論村子有多麼黑暗，有多少矛盾，我都是木葉的宇智波鼬”。
一切的結束在戰鬥中，鼬向兜施展了與“伊邪那岐”對應的另一個究極瞳術——決定命運的“伊邪那美”，使兜陷入永恆輪迴的命運之中（同時鼬也希望能夠透過伊邪那美拯救兜的命運），並利用幻術月讀得知解除穢土轉生的方法，因而解除了穢土轉生。在穢土轉生即將解除之際，鼬對佐助說“不論你選擇什麼樣的道路，我都一直深愛著你”，之後靈魂昇天。
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