建元六年（前135年）五月，竇太后去世，漢武帝劉徹得以完全掌權。他藉口許昌、莊青翟辦理喪事不力，將二人罷免，起用舅舅田蚡為丞相，大司農韓安國為御史大夫。漢武帝劉徹對田蚡幾乎言聽計從，以致田蚡專橫跋扈，“權移主上”，後經漢武帝劉徹敲打才有所收斂。
灌夫在服喪期內去拜訪田蚡，田蚡隨口說：“我想和你一起去拜訪魏其侯，恰值你現在服喪不便前往。”灌夫說：“您竟肯屈駕光臨魏其侯，我灌夫怎敢因為服喪而推辭呢！請允許我告訴魏其侯設定帷帳，備辦酒席，您明天早點光臨。”田蚡答應了。灌夫詳細地告訴了竇嬰，就像他對田蚡所說的那樣。
竇嬰和他的夫人特地多買了肉和酒，連夜打掃房子，佈置帷帳，準備酒宴，一直忙到天亮。天剛亮，就讓府中管事的人在宅前伺候。等到中午，不見田蚡到來。
竇嬰對灌夫說：“丞相難道忘記了這件事？”灌夫很不高興，說：“我灌夫不嫌喪服在身而應他之約，他應該來。”於是便駕車，親自前往迎接田蚡。田蚡之前只不過開玩笑似地答應了灌夫，實在沒有打算來赴宴的意思。等到灌夫來到門前，田蚡還在睡覺。於是灌夫進門去見他，說：“將軍昨天幸蒙答應拜訪魏其侯，魏其侯夫婦備辦了酒食，從早晨到現在，沒敢吃一點東西。”田蚡裝作驚訝地道歉說：“我昨天喝醉了，忘記了跟你說的話。”便駕車前往，但又走得很慢，灌夫更加生氣。等到喝酒喝醉了，灌夫舞蹈了一番，舞畢邀請田蚡，田蚡竟不起身，灌夫在酒宴上用話諷刺他。竇嬰便扶灌夫離去，向田蚡表示了歉意。田蚡一直喝到天黑，盡歡才離去。
田蚡曾經派籍福去索取魏其侯在城南的田地。竇嬰大為怨恨地說：“我雖然被廢棄不用，將軍雖然顯貴，怎麼可以仗勢硬奪我的田地呢！”不答應。灌夫聽說後，也生氣，大罵籍福。籍福不願兩人有隔閡，就自己編造了好話向田蚡道歉說：“魏其侯年事已高，就快死了，還不能忍耐嗎，姑且等待著吧！”不久，田蚡聽說竇嬰和灌夫實際是憤怒而不肯讓給田地，也很生氣地說：“魏其侯的兒子曾經殺人，我救了他的命。我服侍魏其侯沒有不聽從他的，為什麼他竟捨不得這幾頃田地？再說灌夫為什麼要干預呢？我不敢再要這塊田地了！”田蚡從此十分怨恨灌夫、竇嬰。
元光四年（前131年）的春天，田蚡向漢武帝說灌夫家住潁川，十分橫行，百姓都受其苦。請求漢武帝查辦。漢武帝說：“這是丞相的職責，何必請示。”灌夫也抓住了田蚡的秘事，用非法手段謀取利益，接受了淮南王的金錢並說了些不該說的話。賓客們從中調解。雙方才停止互相攻擊，彼此和解。
同年夏天，田蚡迎娶燕王的女兒做夫人，王太后下了詔令，叫列侯和皇族都去祝賀。竇嬰拜訪灌夫，打算同他一起去。灌夫推辭說：“我多次因為酒醉失禮而得罪了丞相，丞相近來又和我有嫌隙。”竇嬰說：“事情已經和解了。”硬拉他一道去。酒喝到差不多時，田蚡起身敬酒祝壽，在坐的賓客都離開席位，伏在地上，表示不敢當。過了一會兒，竇嬰起身為大家敬酒祝壽，只有那些竇嬰的老朋友離開了席位，其餘半數的人照常坐在那裡，只是稍微欠了欠上身。
灌夫不高興。他起身依次敬酒，敬到武安侯時，武安侯照常坐在那裡，只稍欠了一下上身說：“不能喝滿杯。”灌夫火了，便苦笑著說：“您是個貴人，這杯就託付給你了！”田蚡不肯答應。敬酒敬到臨汝侯灌賢，灌賢正在跟程不識附耳說話，又不離開席位。灌夫沒有地方發洩怒氣，便罵灌賢說：“平時詆譭程不識不值一錢，今天長輩給你敬酒祝壽，你卻學女孩子一樣在那兒同程不識咬耳說話！”田蚡對灌夫說：“程將軍和李將軍都是東西兩官的衛尉，現在當眾侮辱程將軍，仲孺難道不給你所尊敬的李將軍留有餘地嗎？”灌夫說：“今天殺我的頭，穿我的胸，我都不在乎，還顧什麼程將軍、李將軍！”座客們便起身上廁所，漸漸離去。竇嬰也離去，揮手示意讓灌夫出去。田蚡於是發火道：“這是我寵慣灌夫的過錯。”便命令騎士扣留灌夫。灌夫想出去又出不去。籍福起身替灌夫道了歉，並按著灌夫的脖子讓他道歉。灌夫越發火了，不肯道歉。武安侯便指揮騎士們捆綁灌夫放在客房中，叫來長史說：“今天請宗室賓客來參加宴會，是有太后詔令的。”彈劾灌夫，說他在宴席上辱罵賓客，侮辱詔令，犯了不敬之罪，把他囚禁在特別監獄裡。於是追查他以前的事情，派遣差吏分頭追捕所有灌氏的分支親屬，都判決為殺頭示眾的罪名。竇嬰感到非常慚愧。出錢讓賓客向田蚡求情，也不能使灌夫獲釋。田蚡的屬吏都是他的耳目，所有灌氏的人都逃跑、躲藏起來了，灌夫被拘禁，於是無法告發田蚡的秘事。
竇嬰挺身而出營救灌夫。他的夫人勸他說：“灌將軍得罪了丞相，和太后家的人作對，怎麼能營救得了呢？”魏其侯竇嬰說：“侯爵是我掙來的，現在由我把它丟掉，沒有什麼可遺憾的。再說我總不能讓灌仲孺自己去死，而我獨自活著。”
於是竇嬰就瞞著家人，私自出來上書給漢武帝。漢武帝馬上把他召進宮去，竇嬰就把灌夫因為喝醉了而失言的情況詳細地說了一遍，認為不足以判處死刑。漢武帝認為他說得對，賞賜竇嬰一同進餐，說道：“到東朝去公開辯論這件事。”
竇嬰到東宮，極力誇讚灌夫的長處，說他酗酒獲罪，而田蚡卻拿別的罪來誣陷灌夫。田蚡接著又竭力詆譭灌夫驕橫放縱，犯了大逆不道的罪。竇嬰思忖沒有別的辦法對付，便攻擊田蚡的短處。田蚡說：“天下幸而太平無事，我才得以做皇上的心腹，愛好音樂、狗馬和田宅。我所喜歡的不過是歌伎藝人、巧匠這一些人，不像魏其侯和灌夫那樣，招集天下的豪傑壯士，不分白天黑夜地商量討論，腹誹心謗深懷對朝廷的不滿，不是抬頭觀天象，就是低頭在地上畫，窺測於東、西兩宮之間，希望天下發生變故，好讓他們立功成事。我倒不明白魏其侯他們到底要做些什麼？”
於是漢武帝向在朝的大臣問道：“他們兩人的話誰的對呢？”御史大夫韓安國說：“魏其侯說灌夫的父親為國而死，灌夫手持戈戟衝入到強大的吳軍中，身受創傷幾十處，名聲在全軍數第一，這是天下的勇士，如果不是有特別大的罪惡，只是因為喝了酒而引起口舌之爭，是不值得援引其他的罪狀來判處死刑的。魏其侯的話是對的。丞相又說灌夫同大奸巨猾結交，欺壓平民百姓，積累家產數萬萬，橫行潁川，凌辱侵犯皇族，這是所謂‘樹枝比樹幹大，小腿比大腿粗’，其後果不是折斷，就是分裂。丞相的話也不錯。希望英明的主上自己裁決這件事吧。”主爵都尉汲黯認為竇嬰對。內史鄭當時也認為竇嬰對，但後來又不敢堅持自己的意見去回答漢武帝。其餘的人都不敢回答。漢武帝怒斥鄭當時說：“你平日多次說到魏其侯、武安侯的長處和短處，今天當廷辯論，畏首畏尾地像駕在車轅下的馬駒，我將一併殺掉你們這些人。”於是起身罷朝，進入宮內侍俸王太后進餐。
王太后也已經派人在朝廷上探聽訊息，他們把廷辯的情況詳細地報告了王太后。王太后發火了，不吃飯，說：“現在我還活著，別人竟敢都作踐我的弟弟，假若我死了以後，都會像宰割魚肉那樣宰割他了。再說皇帝怎麼能像石頭人一樣自己不做主張呢！現在幸虧皇帝還在，這班大臣就隨聲附和，假設皇帝死了以後，這些人還有可以信賴嗎？”漢武帝道歉說：“都是皇室的外家，所以在朝廷上辯論他們的事。不然的話，只要一個獄吏就可以解決了。”這時郎中令石建向漢武帝分別陳述了竇嬰、田蚡兩個人的事情。
漢武帝派御史按照文簿記載的灌夫的罪行進行追查，與竇嬰所說的有很多不相符的地方，犯了欺君之罪行。被彈劾，拘禁在名叫都司空的特別監獄裡。
漢景帝在位的時候，竇嬰曾接收過他臨死時的詔書，那上面寫道：“假如遇到對你有什麼不方便的事情，你可以隨機應變，把你的意見呈報給皇帝。”等到自己被拘禁，灌夫定罪要滅族，情況一天比一天緊急，大臣們誰也不敢再向漢武帝說明這件事。竇嬰便讓侄子上書向皇帝報告接受遺詔的事，希望再次得到漢武帝的召見。奏書呈送漢武帝，可是查對尚書保管的檔案，卻沒有景帝臨終的這份遺詔。這道詔書只封藏在竇嬰家中，是由竇嬰的家臣蓋印加封的。於是便彈劾竇嬰偽造先帝的詔書，應該判處斬首示眾的罪。
元光四年（前131年）冬天，灌夫和他的家屬全部被處決了。竇嬰過了許久才聽到這個訊息，聽到後憤慨萬分，患了中風病，飯也不吃了，打算死。有人說漢武帝沒有殺竇嬰的意思，竇嬰又開始吃飯了，開始醫治疾病。有流言蜚語，製造了許多誹謗竇嬰的話讓漢武帝聽到，因此就在當年十二月的最後一天將竇嬰在渭城大街上斬首示眾。
竇嬰死後次年的春天，田蚡病倒，病中喃喃口呼謝罪，家人請來能視陰陽鬼事的巫師，得知是魏其侯竇嬰和灌夫兩鬼守住田蚡，鞭笞索命。群醫束手，只能眼睜睜看著田蚡不治而死。田蚡死後，其子田恬繼承侯爵才四年，就因罪被廢除了爵位。
此後，漢武帝劉徹起用功臣外戚以外的官吏乃至出身微賤之人，如主父偃、公孫弘、張湯等，並拜公孫弘為丞相，封平津侯，打破了非列侯不得為丞相的慣例，開啟了先拜相再封侯的先河；又提升御史大夫的地位，讓御史大夫張湯取代丞相的作用，相權對皇權的牽制作用也大為縮小。
另一方面，劉徹寵幸姐姐平陽公主家的歌女衛子夫，而陳皇后則嫉妒衛子夫，屢次加以迫害，劉徹遂於元光五年（前130年）以巫蠱為由廢黜陳皇后，遷其於長門宮。皇后陳阿嬌被貶至長門宮（漢代長安別宮之一，在長安城南，原是館陶公主獻給漢武帝的一所園林），終日以淚洗面，遂輾轉想出一法，命一個心腹內監，攜了黃金百斤，向大文士司馬相如求得代做一篇賦，請他寫自己深居長門的閨怨。司馬相如遂作《長門賦》，但仍未能挽回漢武帝之心。
江都王劉非入朝覲見，漢武帝劉徹下詔他可以隨從進入上林苑打獵。漢武帝的車駕還沒出發，就先派韓嫣乘坐副車，後邊跟隨著百餘名騎兵，狂奔向前，去觀察獸類的情況。江都王遠遠望見，以為是天子前來，便讓隨從躲避起來，趴伏在道路旁拜見。韓嫣卻打馬疾馳而過，不見江都王。韓嫣過去之後，江都王非常憤怒，就向皇太后王娡哭訴：“請允許我把封國歸還朝廷，回到皇宮當個值宿警衛，和韓嫣一樣。”王太后因此懷恨韓嫣。
韓嫣侍奉漢武帝，出入永巷沒有禁令，他與永巷宮人有姦情被王太后得知。王太后大怒，派使者賜死韓嫣。漢武帝替韓嫣向王太后謝罪，最終沒被接受，於是韓嫣被賜死。
元朔元年（前128年），年近三十的漢武帝劉徹終於得到了第一個兒子劉據，遂於同年立劉據之母衛子夫為皇后，六年後立劉據為皇太子。
同時起用衛子夫之弟衛青、外甥霍去病來開疆拓土，新設大司馬之職來安置這些軍功外戚。
衛青等深知劉徹對竇嬰、田蚡以外戚身份操控朝政、招攬賓客之事恨之入骨，因此行事低調，以“和柔”取悅劉徹，避免觸犯漢武帝劉徹的皇權。這個時候的漢武帝，對於皇權，有了足夠的話語權了，漸漸嚮往長生不老。
卻說漢武帝劉徹喜好神仙之說，因東方朔能言善辯，且學問通達，幽默風趣，所以漢武帝經常讓東方朔講述那些奇奇怪怪的神仙故事和各國怪聞。
有一天漢武帝劉徹和東方朔說：“朕想叫朕和朕喜歡的人一直活著，永遠不會變老，這可以辦得到不？”
東方朔聽了，信口拈來，說道：“我可以讓陛下達成這事。”
漢武帝劉徹問道：“那我得吃啥藥啊？”
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