陳霸先怒不可遏，決定誅殺王僧辯，另立蕭方智為帝。
紹泰元年（555年），陳霸先秘密起兵，突襲石頭城，誅殺王僧辯。
周文育奉命率軍，進攻王僧辯之子王頠，平定吳郡、吳興。
他長驅直入，所向披靡，很快平定東南，穩定陳霸先後方。
王僧辯雖死，但其舊部徐嗣徽、任約勾結北齊，率北齊大軍南下，圍攻建康。
陳霸先命周文育回師勤王。
太平元年（556年），周文育率軍在白城與陳霸先會合，迎戰徐嗣徽、北齊聯軍。
即將開戰，狂風大作。
陳霸先說：“兵法雲，矢不迎風。今日風勢不利，不可出戰。”
周文育大吼：“事急矣！當決之，何必定依古法！”
情況危急，必須決戰，管什麼古法！
說罷，周文育抽槊上馬，率部率先衝鋒。
狂風中，周文育如戰神下凡，長槊揮舞，北齊兵紛紛倒地。陳軍士氣大振，緊隨其後，大敗徐嗣徽與北齊軍，殺敵數百，解建康之圍。
此戰後，周文育進爵壽昌縣公，加封平西將軍，成為陳霸先麾下頭號大將。
太平二年（557年），陳霸先廢梁建陳，登基為帝，史稱陳武帝。
周文育作為開國第一功臣，被封為鎮南將軍、開府儀同三司、壽昌縣公，賜鼓吹一部，位極人臣。
陳朝初建，天下未平。
廣州刺史蕭勃（梁朝宗室）不服陳霸先，在嶺南舉兵造反，率軍北上，進攻豫章（今江西南昌），聲勢浩大 。
陳武帝急命周文育為帥，率軍討伐蕭勃 。
永定元年（557年），周文育率軍南下，兵鋒直指蕭勃。
蕭勃派部將歐陽頠駐軍苦竹灘，傅泰據守墌口城，其子蕭孜與叛軍首領餘孝頃在豫章石頭城紮營，連營數十里，戰艦密佈，企圖死守。
周文育用兵神速，率軍輕裝疾進，繞過歐陽頠、傅泰，直撲石頭城。
他佔據芊韶，切斷蕭孜、餘孝頃與後方聯絡。
歐陽頠見後路被斷，不戰自潰，退守泥溪。
周文育分兵追擊，生擒歐陽頠、傅泰，隨後回師圍攻石頭城。
蕭勃在南康聽說前線大敗，全軍股慄，軍心渙散。
部將譚世遠斬殺蕭勃，欲投降周文育，卻被部下所殺。
譚世遠的軍主夏侯明徹帶著蕭勃首級，向周文育投降。
。抗頑隅負，城頭石守困頃孝餘、孜蕭
。育文周援增軍率都安侯派帝武陳
。擊夾岸登騎步領都安侯，攻進面正軍水率育文周；軍水軍叛燒火，艦敵襲夜都安侯
！敗大軍叛，攻夾面兩
。吳新回逃頃孝餘，降投孜蕭
。圖版朝陳歸重南嶺，定平之州廣
。 史刺州豫南、軍將威武、事軍諸州豫南督都封加，下天震名威，南嶺定戰一育文周
。起又火戰線西，平剛南嶺
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。 琳王伐討，征西軍聯，督都道西為都安侯，督都道南為育文周命帝武陳，）年855（年二定永
。盾矛生產，功爭下部、屬統不互因卻，昌武徵同將名位兩
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。鏈鎖開解他騙，陀純潘好討意假育文周
。殺斬其將，刀佩的陀純潘過奪，難發起暴育文周，鬆一鏈鎖
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。罪請帝武陳向育文周，後康建回逃
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。用重舊依，職原復，罪問不詔下
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；戰死他為願都兵士，卒士護、兵帶於善他
；權弄玩不，直正樸質、厚忠格他
。渝不死至，先霸陳於忠，終而一從，義忠生一他
；軍三冠勇卻，貧孤出他
；神如兵用卻，丁識不目他
；躁不驕不卻，下天蓋功他
。人待厚忠卻，臣人極位他
：云詩人後如正
。寬地天生一勇忠，南江定空橫槊長
。彈空淚將名秋千，算暗遭口金憐可
