隋文帝對蘇威十分信任，一上來就任命他為太子少保，追贈其父蘇綽為邳國公，讓蘇威襲爵 。
不久後，又讓他兼任納言、民部尚書，後來更是讓他同時兼任大理卿、京兆尹、御史大夫，一身兼五職，總攬朝政大權，與高熲一起成為隋文帝的左膀右臂，是隋朝初年名副其實的“四貴”之一 。
蘇威沒有辜負隋文帝的信任，上任後第一件事，就是上奏隋文帝，請求減輕天下賦稅徭役，廢除北周以來的嚴苛法令，推行寬簡之政。
他對隋文帝說：“當年臣父蘇綽，在西魏制定嚴苛稅法，實為亂世無奈之舉。如今大隋建立，天下漸平，當弛弓解弦，輕徭薄賦，讓百姓安居樂業，如此國家才能長治久安。”
隋文帝深以為然，當即採納了蘇威的建議，下令減免賦稅，減輕徭役，廢除諸多酷刑，百姓負擔大為減輕，隋朝初年的經濟迅速恢復，人口增長，國庫充盈，為後來的“開皇之治”奠定了堅實基礎。
蘇威不僅主張寬政惠民，還極力倡導節儉。
他看到隋文帝宮中用銀製作幔鉤，便趁機向隋文帝大講節儉的好處，勸諫文帝以身作則，杜絕奢靡。
隋文帝本就生性節儉，聽了蘇威的話，深受觸動，當即下令將宮中所有雕飾華麗、奢侈無用的物品，全部銷燬，嚴禁宮中再行奢靡之風，上行下效，隋朝初年的節儉之風盛行朝野。
除了推行寬政、倡導節儉，蘇威還參與修訂律法。開皇三年，他與牛弘等人一起，主持修訂《開皇律》，刪減北周以來的繁雜嚴苛條文，廢除酷刑，將法律條文變得簡潔明瞭、寬平公正，做到“疏而不失” 。
《開皇律》的制定，影響深遠，後來唐朝的《唐律疏議》，便是在《開皇律》的基礎上修訂而成，影響中國法制史一千多年。
蘇威為人正直，敢於直言進諫，即使面對隋文帝，也毫不畏懼。
有一次，隋文帝盛怒之下，要親手處決一名犯錯的官員。
蘇威得知後，立刻入宮勸諫，請求文帝息怒，依法處置，不可隨意殺人。
隋文帝正在氣頭上，根本不聽，執意要親自斬殺官員。
蘇威見狀，直接擋在隋文帝面前，不讓他前去。
隋文帝往左走，他就往左擋；隋文帝往右走，他就往右攔，始終不肯退讓半步。
隋文帝無奈，只能拂袖回宮。
過了許久，文帝怒氣漸消，冷靜下來後，召見蘇威，感慨道：“有公如此，朕無憂矣！”從此對蘇威更加敬重。
蘇威在隋文帝一朝，深得信任，權勢顯赫，他與高熲同心協力，輔佐隋文帝整頓朝綱、發展經濟、修訂律法、統一南北，立下了汗馬功勞，成為隋朝初年不可或缺的核心重臣 。
木秀於林，風必摧之。
蘇威身居高位，手握大權，又為人正直，不阿諛奉承，難免得罪朝中一些奸佞小人，遭到嫉妒和排擠。
國子博士何妥，與蘇威素有矛盾，一直想找機會扳倒蘇威。
西元592年，何妥上奏隋文帝，彈劾蘇威與禮部尚書盧愷等人結為朋黨，任用私人，培植勢力，擾亂朝政。
隋文帝得知後，十分重視，下令蜀王楊秀、上柱國虞慶則等人負責徹查此事。
經過調查，何妥彈劾的罪名大多屬實，蘇威確實存在結黨營私、任用親信的行為。
隋文帝大怒，將蘇威召入宮中，讓他閱讀《宋書·謝晦傳》中關於朋黨亂政的記載，以此警示他。
蘇威看完後，惶恐不安，脫下官帽，跪地叩頭請罪。
隋文帝嘆息道：“現在道歉，已經晚了。”隨即下令，罷免蘇威所有官職爵位，將他貶為庶民，受蘇威牽連的知名官員多達一百餘人，朝堂震動。
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