話說太康十年後改年號為太熙，在太熙元年（290年）三月，晉武帝司馬炎病情加重，整日處於昏迷狀態。當時西晉的開國功臣大都已經去世，朝臣惶恐不安，無計可施。
楊駿趁機將其左右換上了自己的心腹。當晉武帝司馬炎偶爾清醒過來的時候，發現楊駿弄鬼，楊駿所用之人不當，嚴肅地對楊駿說：“怎麼能這樣做呢！”下令尚未成行的司馬亮參與輔政。但是詔書卻被楊駿扣押，不為外人所知。
過了兩天，晉武帝司馬炎病危，楊皇后奏請讓楊駿輔政，晉武帝司馬炎只好點了點頭。
於是楊皇后便召中書監華訥、中書令何劭，口頭傳達晉武帝的旨意，讓他們作遺詔，詔文為：
“昔日伊尹、呂望作輔國大臣，功勳永垂不朽；周勃、霍光受命護國，為古代名臣之冠。侍中、車騎將軍、行太子太保、領前將軍楊駿，德厚而智高，見識明遠，輔翼皇上與太子，以忠貞嚴肅著稱於世，應做朝廷宰輔，比於商代伊尹。現以楊駿為太尉、太子太傅、假節、都督中外諸軍事，侍中、錄尚書、領前將軍如故。設定參軍六人、步兵三千人、騎兵千人，這些人移駐在前衛將軍楊珧的故府。若楊駿在殿中住宿，應有人保衛，可派左右衛三部司馬各二十人、殿中都尉司馬十人供楊駿使用，這些衛士可以持兵器出入宮殿。”
遺詔寫成後，皇后楊芷與華訥、何劭共同呈給晉武帝，晉武帝司馬炎看了以後不說話。過了兩天，四月二十日（5月16日124），晉武帝司馬炎在洛陽含章殿駕崩，享年五十五歲。臨終前，他還在打聽：“汝南王來了沒有。
晉武帝司馬炎駕崩，楊駿便作為被委以後事的重臣，居住太極殿。將要入殯蓋棺，六宮人員都出來舉行告別儀式，而楊駿卻不下殿，安排一百個武士保衛自己，不恭於朝廷，心懷不軌，從這時就開始顯露了。
太熙元年（290年）四月二十日，晉武帝司馬炎去世，皇太子司馬衷即位，是為晉惠帝，大赦，改年號為永熙。尊繼母皇后楊芷（楊豔的堂妹）為皇太后，立妃賈南風為皇后。同年五月十三日，葬晉武帝於峻陽陵（今河南省偃師南蔡莊北）。
五月十八日，晉惠帝司馬衷下令增加天下官位一級，參與晉武帝喪事的增加二級，免除百姓租稅一年，二千石以上的官員都封為關中侯。
晉惠帝司馬衷即位以後，晉升楊駿為太傅、大都督、假黃鉞，統攝朝政，總領百官。
楊駿怕皇帝左右的人說自己的壞話，便把他的外甥段廣、張劭安插在晉惠帝周圍作近侍。凡有詔命，晉惠帝司馬衷看後就呈報給太后楊芷審查，然後才能發出，楊駿知道皇后賈南風性情兇悍，難於制服，很害怕她。於是暗中又培植很多親黨，使他們統領禁兵。這樣一來，公卿王室都產生怨恨情緒，天下之人無不憤然。楊駿的弟弟楊珧、楊濟都是有俊才的人，多次勸阻楊駿，楊駿不聽，因而被廢家居。
楊駿不懂古代典章制度，做事動輒違背舊典。武帝死的那一年還未過完，就改了年號，議論的人都認為這違背了《春秋》所載新君在第二年才改元正式即位的規定。朝廷對這種失誤有所醒悟，令史官抹去改元的記載，第二年正月再改年號。
卻說晉惠帝以太尉楊駿為太傅，輔佐朝政。八月二十六日，立子廣陵王司馬遹為皇太子，以中書監何劭為太子太師，吏部尚書王戎為太子太傅，衛將軍楊濟為太子太保。
楊駿知道自己沒有威望，害怕不能使遠近之人和睦悅服，於是依照魏明帝即位時的例子，大開封賞，以取悅於群臣。楊駿為政嚴苛而瑣碎，剛愎自用，與眾人不合，馮翊太守孫楚平素與楊駿關係較好，勸誡楊駿說：“公以外戚的身份，居伊尹、霍光那樣的要職，掌握大權，輔助弱主，應當學習古代賢人，做事公正誠實，謙恭和順。前代輔國重臣，在周代有周公、召公，在漢代有朱虛侯、東牟侯，都是皇室同姓，沒有異姓大臣專朝政而能吉慶善終的。當今宗室有被皇帝親信重用的大臣，藩王勢力也在壯盛之時，而公不與他們共同參與朝政，內懷猜忌之心，外樹親私黨羽，災禍不久就會降臨了。”
楊駿不聽。弘訓宮少府蒯欽是楊駿姑母的兒子，少年時親密無間，剛直不阿，多次以直言冒犯楊駿，楊珧、楊濟都為他擔心。
蒯欽說：“楊文長雖然昏聵，但也還知道一個人沒有罪不能隨意殺害，他一定會疏遠我，我被疏而遠離他，可以避免和他一起遭禍而死。不然，傾家滅族之災就不會很遠了。”
殿中中郎孟觀、李肇，平素不被楊駿尊重，暗地羅織楊駿圖謀顛覆社稷的罪名。賈后欲干預政事，因害怕楊駿而沒有達到目的，又不肯以婦道侍奉太后。黃門董猛從晉惠帝做太子時即作寺人監，在東宮侍奉賈后。皇后賈南風圖謀廢太后，秘密與董猛通訊息。董猛又與孟觀、李肇相勾結。
賈后又令李肇通報大司馬、汝南王司馬亮，讓他聯合各藩王軍隊討伐楊駿。
司馬亮說：“楊駿的兇暴行為，會使他很快滅亡，不值得憂慮。”李肇又通報楚王司馬瑋，司馬瑋同意這個計劃，於是請求入朝。楊駿平素就怕司馬瑋，早就想把他召回朝中，以預防他搞變亂，因而聽任司馬瑋入朝。
元康元年（291年），司馬瑋到京城以後，孟觀、李肇就上奏晉惠帝司馬衷，讓他夜間下詔書，宮內外戒嚴，派使者奉詔書廢黜楊駿，讓他保留侯爵回府第。東安公司馬繇率領殿中衛士四百人討伐楊駿。段廣跪在地上為楊駿求情說：“楊駿受過先帝厚恩，盡心輔政。而且是個無兒子的孤老頭兒，豈有謀反之理？望陛下詳察。”惠帝沒有回答。當時楊駿住在曹爽的故府，在武庫以南，聽到宮中有變，召集眾官商議對策。
太傅主簿朱振勸楊駿說：“現在宮中有變，目的可想而知，必是宦官們為賈后設計謀，將不利於公。應放火燒了雲龍門向他們示威，讓他們交出製造事端的首惡分子，開啟萬春門，引出東宮及外營兵為援，公親自帶著皇太子，入宮索取奸人，殿中將會震驚，必然斬殺奸人送出首級，這樣才能免於遭難。”楊駿平素就怯弱，此時猶豫不決，卻說：“雲龍門是魏明帝建造的大工程，怎能一下子燒掉呢！”侍中傅祗夜裡告訴楊駿，請他與武茂一起進入雲龍門，以觀察宮中事態。傅祗又對群僚們說：“宮中不能無人照料。”起身揖拜而去，於是群僚們都走開了。
接著殿中兵出來，燒了楊駿府邸，又令弓弩手上到閣樓上向楊駿府中射箭，楊駿的衛兵都不能出來。楊駿逃到馬棚裡，被士兵用戟殺死。孟觀等受了賈后的密令，誅殺楊駿的親戚黨羽，於是楊珧、楊濟、張劭、李斌、段廣、武茂、散騎常侍楊邈、中書令蔣俊、東夷校尉文鴦都被誅滅三族，被殺的達數千人。賈后又令李肇焚燒楊駿家中的書信檔案，不願意讓天下人知道晉武帝給楊駿的顧 命詔書。楊駿被殺後，沒有人敢收屍，只有太傅舍人巴西人閻纂安葬了他。
楊駿被殺，晉惠帝司馬衷下詔書說：“大司馬、汝南王司馬亮體察聖道中和純正，通曉政理，應當把輔佐的業績在本朝顯現出來，《周南》、《召南》兩種國風流芳於中國，要憑藉遠大的謀略，來褒揚王化。任命司馬亮為太宰、錄尚書事，入朝不必趨行，並可佩劍穿鞋上殿，增加隸屬十人，供給一千士兵一百騎士，與太保衛瓘分掌朝政。”
司馬亮議論獎賞誅戮楊駿之功的過失差錯，想以此博取眾人歡心，因此大失眾人所望。
同年（291年），司馬瑋受皇后賈南風之旨，誣告司馬亮與衛瓘有廢太子的圖謀，假託詔令派長史公孫宏與積弩將軍李肇用軍隊在夜間把他包圍起來。帳下督李龍告訴他說外面有事變，請求抵禦，司馬亮不聽從。
一會兒楚王司馬瑋的軍隊登牆呼叫，司馬亮吃驚地說：“我對朝廷沒有二心，為何到這個地步？如果有詔書，可以給我看一下嗎？”公孫宏等不同意，督促士兵進攻。
