走出牢獄大門的盧照鄰身心俱疲，牢獄的折磨讓本就孱弱的身體雪上加霜，長期壓抑悲憤堆積體內，為日後爆發的重病埋下隱患。經此一禍，他徹底看透朝堂權貴的心胸狹隘、構陷無辜，對仕途的熱忱消退大半，可苦難，才剛剛拉開序幕。
出獄之後，盧照鄰暫住長安光德坊鄱陽公主舊邑司官舍休養。彼時官舍之中，恰好住著當世第一名醫、被後世尊為藥王的孫思邈，咸亨四年，西元673年，盧照鄰得以與孫思邈朝夕相處，拜師求醫。
此時的盧照鄰身體已經出現明顯病症，四肢時常麻木痙攣，周身痠痛無力，皮膚生出潰爛斑塊，行走日漸困難。後世史學與醫學界考證，他所患的風疾，極大機率是麻風病，也有說法為重度類風溼神經系統病變，在醫療水平有限的唐代，屬於徹頭徹尾的不治之症。
孫思邈為他仔細診脈，講述天人相應的養生醫理，叮囑他靜心休養、調和氣血，開出藥方調理，初期休養之下，病症略有緩解。盧照鄰十分敬重孫思邈，寫下《病梨樹賦》，以庭院枯梨樹自比，感慨自身遭病痛摧殘，借詩文記錄與藥王相處問診的時光，字裡行間滿是求生的期盼。
可天不遂人願，唐高宗前往九成宮避暑，召孫思邈隨行伴駕問診，二人被迫分離。失去藥王照料，盧照鄰病情迅速反覆加重。古代貴族文人普遍信奉丹藥長生之說，盧照鄰病急亂投醫，尋訪方士煉製玄明膏丹藥，寄希望丹藥能夠根除頑疾。
服藥期間，家中傳來父親離世的噩耗，巨大悲痛衝擊之下，盧照鄰痛哭不止，服下的丹藥盡數嘔出，藥性全無，毒素淤積體內，直接造成丹藥中毒，病情徹底失控。原本只是麻木痙攣的四肢，開始萎縮蜷曲，一臂無法伸展，雙腳僵硬不能行走，五官逐漸歪斜缺損，皮膚大面積潰爛，容貌徹底損毀。
昔日鮮衣怒馬、容貌俊秀的世家才子，變成身形殘破、面目可怖的病人，巨大的心理落差幾乎將他壓垮。親友畏懼他身上傳染的惡疾，漸漸疏遠，昔日往來不絕的文人友人，極少登門探望，偌大長安，只剩他孤身一人對抗無盡病痛。
仕途無望、牢獄創傷、重病纏身、親友疏離，多重絕望之下，盧照鄰自號“幽憂子”，將滿心鬱結、無盡憂愁盡數藏於字號之中。長安已經沒有容身之地，他收拾簡單行囊，隱居長安附近的太白山深處，隔絕人世，獨自養病。
太白山中，盧照鄰一邊服藥調理，一邊持續創作。肉體痛苦難以忍受，筆墨成為他唯一的精神寄託，病痛帶來的煎熬、人生所有失意坎坷，全都化作文字傾瀉而出。後世流傳的諸多悲情賦文，大多創作於太白隱居時期。山中歲月，他時常獨自靜坐山林，望著山間草木枯榮，感嘆人生短暫，命運不公，心中生出遁世離世的念頭。
太白山隱居多年，病情持續惡化，盧照鄰已經無法獨立行走，寸步移動都要耗費全身力氣，“寸步千里，咫尺山河”，短短幾步路程，對他而言如同跨越千山萬水。山中湯藥、丹藥盡數無用，他自知餘生無望，離開太白山，輾轉遷居少室山東龍門山，布衣素食，依靠零星友人接濟勉強維生。
龍門山的隱居生活更加清苦，房屋簡陋破敗，寒冬無充足炭火取暖，酷暑無清涼居所避暑，病痛不分晝夜反覆折磨。夜裡肢體劇痛難以入眠，白日只能蜷縮床榻，望著窗外天地，回想年少求學、王府風光、蜀地漫遊、長安入獄的一生，萬千悲苦湧上心頭。
他提筆寫下《五悲文》，分為悲才難、悲窮道、悲昔遊、悲今日、悲人生五個篇章，完整覆盤自己一生遭遇。悲嘆自身滿腹才華，卻無處施展；悲嘆心中正道理想，不被世俗接納；悲嘆年少遊歷風光，如今盡數消散；悲嘆當下殘軀破敗，生不如死；悲嘆凡人一生，終究逃不過苦難與消亡。文字悽楚沉痛，讀來令人心生惻隱，是盧照鄰半生苦難最完整的內心獨白。
長久漂泊深山，盧照鄰不願再輾轉遷徙，最終選定陽翟具茨山下定居，也就是如今河南禹州一帶。他拿出僅剩積蓄，購置數十畝田園，親手疏通潁水支流環繞宅院，在自家田園深處，提前為自己修築墓穴。
墓穴之中備好臥榻，日常無事，盧照鄰便拄著柺杖，艱難挪入墓穴躺臥，在自己的墳墓裡看日出日落，提前適應死亡的孤寂。旁人眼中驚悚詭異的舉動，於他而言，卻是唯一能夠獲得安寧的地方。他早已看淡生死，活著的每一天都是無休止的酷刑，死亡反倒成為解脫。
他在《釋疾文》中直白寫下自身慘狀：“餘羸臥不起，行已十年，宛轉匡床，婆娑小室。未攀偃蹇桂，一臂連蜷；不學邯鄲步，兩足匍匐。”十年臥床癱瘓，手臂蜷縮、雙腳變形，只能在狹小房間裡緩慢挪動，肉體上的痛苦日復一日，精神上的孤寂無人分擔。
彼時武則天廣招天下隱士賢才，屢次下詔徵召山林名士入朝為官，身邊友人勸說盧照鄰抓住機遇，可他一身殘廢，連起身行走都做不到，根本無法赴京應召。他自嘲，高宗在位推崇吏治，自己獨愛儒學；武后當朝崇尚律法，自己偏愛黃老隱逸；朝廷廣納賢士之時，自己早已成廢人，時代所有機遇，全都與自己擦肩而過。
世間再無值得他留戀之物，年少抱負、詩文盛名、人間情愛，盡數被病痛碾碎。他曾經期盼的功名利祿、自在山河，如今都成遙不可及的幻影，支撐他活下去的唯一執念，只剩下與親友體面告別。
隱居具茨山下數年，盧照鄰的病痛已經抵達極限，潰爛的肢體日夜劇痛，時常昏厥，清醒之時滿心都是解脫的念頭。他自知時日無多，提前通知所有尚且願意往來的親人，齊聚宅院，做最後的訣別。
見面之時，殘破不堪的身軀讓親人落淚不止，盧照鄰反而十分平靜，與家人一一握手道別，訴說半生遺憾，叮囑親人無需為自己的離世悲傷，活著於他早已是無盡折磨，身死方能擺脫“幽憂”。訣別之後，他遣散所有親人，獨自留在宅院之中，寫下絕筆《釋疾文·粵若》。
絕筆詩文末尾四句，道盡一生無奈與絕望：“東郊絕此麒麟筆，西山秘此鳳凰柯。死去死去今如此，生兮生兮奈汝何。”放下伴隨一生的筆墨，藏起寄託理想的木枝，反覆感嘆死去才是歸宿，活著只剩無盡煎熬。
一個清冷清晨，天地寂靜無人，盧照鄰憑藉殘存力氣，緩慢挪到環繞宅院的潁水河畔。沒有遲疑，縱身躍入河水之中，以自沉潁水的方式，徹底結束長達數十年肉體與精神的雙重苦難。根據史料推算，盧照鄰離世時，年僅四十歲左右。
當地鄉民發現他的遺體，將其安葬在他提前修築的墓穴之內，一代寫下千古情詩、撐起初唐歌行風骨的才子，就此沉寂於潁水之畔的山野之間。
盧照鄰身死之後，友人整理他留存的詩文辭賦，彙編成《盧升之集》，後世又有《幽憂子集》七卷流傳至今，留存詩、賦、雜文共計百餘篇。在初唐四傑之中，四人命運皆悲苦，王勃溺水早逝，楊炯仕途失意鬱鬱而終，駱賓王起兵失敗下落不明，但唯有盧照鄰，在漫長數十年裡，日復一日承受肉體殘損的極致痛苦，緩慢走向死亡，苦難的長度與深度，無人能及。
文學層面，盧照鄰有著不可替代的開創之功。在四傑之中，他最擅長七言歌行，《長安古意》拓寬了七言詩的格局與內涵，擺脫南朝宮體詩只寫閨閣風月的侷限，將都城百態、權貴興衰、人生哲思融入長篇歌行，辭藻富麗卻不空洞，鋪陳壯闊暗藏諷喻，為盛唐李白、杜甫長篇歌行開闢創作道路。
那句“得成比目何辭死，願作鴛鴦不羨仙”流傳千年，成為中式愛情文學的標誌性名句，後世戲曲、小說、詩詞頻繁引用，哪怕千百年過去，依舊能讓讀者感受到純粹熱烈的情愛嚮往。除《長安古意》之外，《曲池荷》以荷花自比，一句“常恐秋風早，飄零君不知”，借草木抒發懷才不遇、身世飄零的感傷，短小凝練，意蘊悠長。《五悲文》《釋疾文》以騷體賦書寫自身苦難，真情實感直擊人心，打破賦文堆砌辭藻無病呻吟的弊病，開啟文人自敘苦難的抒情文風。
同為四傑的楊炯曾留下名言：“吾愧在盧前，恥居王後。”楊炯自認文學風骨比不上盧照鄰，慚愧自己排名居於盧照鄰之前，足以見得盧照鄰在同期文人心中的文學地位。聞一多評價初唐四傑，直言四人年少才高、官小名大、命運悽慘，而盧照鄰的人生悲劇，最令人唏噓動容。
世人讀盧照鄰的詩，大多沉醉於長安繁華與鴛鴦比目的浪漫，卻很少透過文字讀懂背後的破碎人生。他年少天資卓絕，坐擁世家資源、親王賞識，手握驚世文筆，本該擁有坦蕩順遂的人生，可牢獄橫禍、不治惡疾接連降臨，耗盡他所有光芒。
他渴望建功立業，卻終身沉淪底層小官；期盼安穩順遂，卻半生癱瘓潰爛；嚮往純粹情愛自由，病痛隔絕所有人間溫情；窮盡筆墨抒發抱負與心事，終究沒能等到賞識自己的明君。自號“幽憂子”，短短三字，寫盡一生無法消解的深沉憂愁。
