之後李世民領兵征討王世充，蕭瑀兼任天策府司馬，跟隨秦王出征洛陽，隨軍參謀軍機，平定王世充之後，憑藉隨軍謀劃的功績升任尚書右僕射，再次進階朝堂高官，在李唐開國程序裡立下不可磨滅的功勞。
武德中後期，太子李建成與秦王李世民的儲位之爭愈演愈烈，朝堂官員迅速分化為太子黨與秦王黨兩大派系，滿朝文武要麼依附太子謀求前程，要麼投靠秦王賭未來，不少大臣兩頭觀望、明哲保身。
蕭瑀和太子、秦王雙方都有交情，卻沒有選擇左右逢源，他從江山社稷角度出發，欣賞李世民的雄才大略與治國才幹，堅定站在秦王一側，數次在李淵面前為遭太子構陷的李世民據理力爭。
李建成、李元吉屢次在唐高祖李淵面前捏造罪名，誣告李世民圖謀不軌、私自培植勢力，李淵一度被讒言矇蔽，想要降罪懲處秦王。
危急關頭，滿朝文武無人敢開口替李世民辯解，唯獨蕭瑀挺身而出，逐條駁斥太子一方的誣告，列舉李世民多年征戰開疆拓土、安定天下的實打實功績，勸誡李淵不可聽信片面之詞錯罰功臣，硬生生打消李淵懲處李世民的念頭，幫秦王躲過數次滅頂之災。
武德九年六月，玄武門事變爆發，李世民誅殺李建成、李元吉，掌控皇宮禁軍，彼時李淵身居太極宮，進退兩難，大唐政權交接懸而未決。
又是蕭瑀入宮面見李淵，從天下安定、社稷長治久安的角度耐心勸說，規勸李淵順勢禪位，安穩交出皇權，促成皇權平穩過渡，避免大唐陷入內戰動亂。
這份危難時刻不離不棄、堅守本心的恩情，讓登基後的唐太宗李世民銘記終生，貞觀元年，李世民正式登基，第一時間任命蕭瑀為尚書左僕射，也就是當朝首相，執掌尚書省，位列百官之首，繼續託付中樞重任。
登基不久，李世民有感蕭瑀在奪嫡風波里的赤誠忠心，揮毫寫下傳世名詩《贈蕭瑀》：疾風知勁草，板蕩識誠臣。勇夫安識義，智者必懷仁，寥寥二十字，把蕭瑀稱作亂世裡堅守忠義的棟樑之臣，這份讚譽，滿朝文武無人能及。
誰也沒有想到，剛剛收穫帝王盛讚、身居首相之位的蕭瑀，很快就開啟了六起六落、跌宕起伏的貞觀宦海生涯，六次拜相入中樞，六次丟官離朝堂，成了貞觀一朝獨一份的奇人。
第一次罷相，發生在貞觀元年朝堂議事現場。
彼時朝堂之上，蕭瑀和另一位宰相陳叔達因為治國政見產生分歧，兩人都是性情耿直之人，說著說著就在金鑾殿上爭執起來，言辭越來越激烈，任憑唐太宗數次出聲制止，二人依舊互不相讓，吵得滿朝文武手足無措，整個朝堂秩序大亂。
剛剛登基的李世民正需要樹立帝王威儀，眼見大臣在御前失儀爭吵，瞬間怒火上湧，當場掀翻御案，下旨罷免蕭瑀、陳叔達二人所有官職，勒令二人居家閉門反省，蕭瑀第一次從宰相之位跌落。
丟官回鄉的蕭瑀滿心憋屈，自己一心為國爭辯政見，反倒落得罷官下場，鬱結於心大病臥床不起。
李世民冷靜過後，細細回想整件事，明白二人爭執皆是出於國事，並非心懷私怨，心生悔意，沒過多久便下旨重新啟用蕭瑀，授太子少師，教導儲君讀書理政，時隔不久再次拜相，官復原職，第一次起落就此落幕。
復官之後的蕭瑀，依舊沒改掉眼裡揉不得沙子的執拗性格，看不慣房玄齡、杜如晦、魏徵等新晉重臣深受太宗重用，總覺得房杜二人執掌機要之後權勢過重，但凡房玄齡等人出現細微疏漏，蕭瑀便立刻上書彈劾，屢屢在朝堂之上檢舉幾位核心輔臣的過失。
房玄齡、魏徵皆是貞觀名相，處事周全，大多小錯都是無心之失，李世民心裡清楚蕭瑀是秉性耿直，卻也厭煩他接連揪著同僚小事不放，君臣之間隔閡慢慢加深。
貞觀四年，李靖率領唐軍大破東突厥，生擒頡利可汗，立下開疆拓土的曠世大功，班師回朝之後，朝中有人暗中誣告李靖縱容士兵劫掠突厥財物、私吞戰利品。
蕭瑀沒有仔細核查證據，輕信讒言，直接聯合一眾官員跪在皇宮大殿門外，聯名上書彈劾李靖，要求唐太宗從重治罪、罷免李靖官職。
李世民派人仔細查證，確認李靖清白，所謂劫掠財物全是無稽之談，太宗十分不悅，斥責蕭瑀未經查證隨意誣告開國名將，蕭瑀因此第二次被免去宰相職務。
沒過多久，李世民感念蕭瑀往日功績與一片忠心，再度將其召回朝中，官復原職，第二次罷相又快速復起。
接連兩次罷官沒能磨平蕭瑀的稜角，他依舊我行我素，行事刻板嚴苛，推崇上古分封制，多次上書勸說唐太宗效仿商周分封宗室與功臣，以藩王封地拱衛中央皇權，反對全國推行郡縣制，和朝堂主流治國理念背道而馳。
朝堂之上，魏徵、溫彥博等人接連辯駁分封制的弊端，蕭瑀辯不過一眾文臣，心中越發憤懣，時不時在太宗面前抱怨群臣結黨排擠自己，君臣矛盾持續累積，迎來第三次罷相。
幾番起落之間，李世民為了籠絡蕭家、安撫老臣，將自己的嫡女襄城公主下嫁給蕭瑀的長子蕭銳，皇室與蕭家結成兒女親家，靠著聯姻，蕭瑀再度重回相位，成為皇親國戚，仕途短暫回暖。
有了兒女親家這層關係，蕭瑀本該收斂脾氣、安穩度日，可他的行事風格絲毫未改。
貞觀十一年，蕭瑀暗中托出使突厥的使臣，給身在突厥避難的姐姐蕭皇后捎帶家書，這件事被人檢舉上報，李世民覺得蕭瑀私下聯絡前朝皇后，行為不妥，第三次罷黜相位，不久之後又心軟復官，蕭瑀第四次拜相入閣。
此後數年，蕭瑀反覆因為直言頂撞太宗、彈劾當朝重臣被罷免官職，又憑藉多年忠名、開國功績被重新啟用，前前後後算上之前四次，總共五次罷相五次復起，朝堂上下人人都摸清規律：蕭瑀罷官是常態，復官是必然，唯獨改不了執拗耿直的性子。
貞觀十七年二月，唐太宗為表彰開國功勳，繪製凌煙閣二十四功臣畫像，蕭瑀位列第九，憑藉半生功勞躋身大唐頂級功臣之列，這份榮譽，是李世民對他一生忠心的最高認可。
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