次年，貞觀六年，朝廷正式授予馬周監察御史一職。監察御史品級不算極高，卻擁有巡查天下州縣、彈劾官吏、上書言事的核心權力，是帝王親信才能擔任的職位。馬周履職之後，奉命巡查各地，每次上報民情、彈劾瀆職官吏、提出改良建議，全部貼合聖意，李世民對他愈發信任器重。
步入朝堂之後，馬周沒有沉溺突如其來的榮華，始終沒有忘記年少遊歷所見的百姓苦難。他身居監察御史之位，手握言事之權，多次上書直陳時弊，其中影響力最大、流傳千年的，便是貞觀十一年上奏的《陳時政疏》。
這篇奏疏之所以被後世高度推崇，核心在於馬周跳出了普通諫臣“只談小事、迴避根本”的侷限，直接從王朝興衰底層邏輯出發，給李世民敲響警鐘，字字句句都站在大唐百年基業、子孫後世的角度規勸帝王，沒有半句諂媚討好。
開篇馬周便梳理歷代王朝國運長短的根源，直言夏、商、周、漢能傳承數百年乃至八百年，核心原因是開國君主積累恩德，恩惠紮根百姓心中；而魏晉直至隋朝，王朝最多五六十年便覆滅，根源在於創業君主只顧及自身權位，不施恩德教化，朝堂一旦稍有衰敗，百姓心中無半分留戀，一人振臂一呼，天下即刻分崩離析。
緊接著，馬周毫不避諱點明現狀：陛下憑藉蓋世武功平定天下，開創貞觀盛世，但積累恩德的時日尚淺，必須時刻警醒，不能滋生懈怠奢靡之心。
針對李世民逐漸興起的宮廷營造、服飾器物奢靡之風，馬周直言勸諫。彼時長安、益州多地耗費大量人力財力打造皇家供奉器物，王妃公主服飾極盡華麗，耗費無數民力。馬周舉出西漢文景二帝勤儉治國，積攢民心，即便後來漢武帝好大喜功、連年征伐，天下依舊安穩；倘若漢高祖之後直接繼位漢武帝，大漢江山早已傾覆。以此警示李世民，自身勤儉，才是給後代君主留下的根基。
他尤為擔憂太子李治自幼生長深宮，從未見過民間疾苦，不懂百姓勞作艱辛，等到帝王百年之後，年輕儲君面對繁雜朝政、民間苦難，極易做出苛政之舉，這是大唐未來最大隱患，懇請李世民時常帶太子體察民間，宣講歷代亡國教訓。
整篇奏疏最振聾發聵的一句話，跨越千年依舊振聾發聵：自古以來，王朝興亡，不在於國庫積蓄多少，唯獨取決於百姓苦樂。
貞觀初年天下饑荒，一匹絹只能換取一斗粟米，百姓卻感念陛下體恤安撫，全無怨言；數年之後連年豐收，一匹絹可換十幾石糧食，國庫充盈，百姓反倒心生怨言。根源便是近年來宮廷土木營建不斷，徭役逐年增加，百姓休息時日變少，常年奔波勞作，心中積攢疲憊與不滿。
馬周請求李世民暫停一切非必要宮廷工程，減免額外徭役，把民力歸還百姓，國庫儲備夠用即可，不可為囤積財富壓榨底層。
針對李世民打算推行宗室、功臣世襲刺史分封制度一事，馬周強力反對。他梳理漢、晉兩代動亂根源，直言天下大亂，多半是藩王手握屬地兵權，勢力壯大之後滋生謀逆之心。可以賞賜諸王、功臣豐厚田地財富，保證一生富貴，萬萬不可給予州縣世襲治理權，提前規避後世藩鎮禍亂。
在地方吏治層面，馬周精準點出朝廷重京官、輕州縣的弊病。刺史、縣令是直接接觸百姓的官員，一方郡縣百姓生計全繫於此，可當下朝廷選拔人才，優秀官員爭相謀求京城官職，州縣官吏多為資歷淺薄、能力平庸之人，地方治理自然弊病叢生。他建議朝廷完善官吏輪換制度，京官外放歷練州縣，優秀地方官員調入朝堂，平衡朝堂與地方人才分配，嚴格考核刺史、縣令政績，優劣分明獎懲。
同時馬周還勸諫李世民善待太上皇李淵，恪守孝道，以孝教化天下；減少不必要巡幸出遊，降低沿途百姓供給負擔；嚴格管控皇室子弟言行，約束王公貴族特權，避免權貴欺壓平民。
通篇數萬字策論，沒有激烈指責，沒有尖銳控訴，全程以史為鑑、以民生為本，邏輯層層遞進，情理兼備，李世民讀完深受觸動，全盤接納馬周所有建議，立刻下詔推行整改。
後世無數文人政客研讀這篇《陳時政疏》，皆歎服其格局深遠，毛主席更是直接將其評為賈誼《治安策》之後第一奇文，對比宋代文人空洞萬言書，高下立判。
除這篇千古名疏之外，馬周其餘上書也全部務實落地，他從不為博取清名刻意挑刺，所有諫言兼顧帝王顏面與國家長遠利益，分寸拿捏恰到好處。
同為貞觀兩大諫臣，馬周與魏徵風格截然不同。魏徵性情剛烈，直言不諱，時常當眾頂撞李世民，令帝王難堪；馬周勸諫溫和委婉，擺事實、講道理，循循善誘，讓李世民發自內心接納建議，不會心生牴觸。
李世民曾對身邊近臣坦言：我片刻看不見馬周，心中便會自省，反思自己是否有處事不當、虧待百姓之處。這份獨特的君臣羈絆，在整個貞觀朝堂無人能及。
憑藉出色的理政能力、精準獨到的政見，馬周的官職一路穩步升遷，速度在貞觀群臣中極為罕見。
貞觀六年任監察御史，之後接連升任治書侍御史、諫議大夫，同時兼任晉王府長史，既執掌監察諫言大權，又輔佐親王處理事務，身兼數職，處事公允周密，朝堂上下無人不服。
中書侍郎岑文字，才華橫溢、眼光苛刻，極少由衷誇讚同僚，卻私下對至親高度評價馬周：馬周談論國事，取捨有度，文辭貼合事理，多一字冗餘，少一字殘缺，聆聽他分析政務，讓人全然忘記疲憊，蘇秦、張儀、終軍、賈誼這類千古辯士，才能與他匹敵。
只是岑文字精通相術，觀察馬周身形面相，看出他雙肩高聳、面色赤紅，屬於騰飛過快、元氣損耗過重之相，私下暗自感慨：此人晉升速度太快，恐怕難以長壽。這番預言，當時無人放在心上，多年後一語應驗。
貞觀十八年，馬周升任中書令。中書令便是當朝宰相，執掌中書省，負責草擬帝王詔令、統籌全國政務，屬於朝堂核心權力人物。與此同時，馬周兼任太子左庶子，一邊打理朝廷中樞要務，一邊輔佐太子李治教導治國之道，一身承擔兩大關鍵重任，事務繁雜卻處理得井井有條，朝野讚譽源源不斷。
彼時朝廷新設太子司議郎一職，官職清貴，專門陪伴太子研習政務，是無數官員嚮往的職位。馬周心中十分嚮往，卻看著自身早已身居宰相高位，品級遠超這一職位，只能遺憾感慨：只恨我如今品級過高，無法出任這個官職，陪伴太子潛心修學。
李世民親征遼東高句麗之時，放心將後方大權託付馬周，命他與高士廉等人留守定州，全程輔佐太子監國，大小政務全部交由馬周決斷，足以見得帝王毫無保留的信任。
大軍班師回朝後，李世民再度加封馬周，讓他以中書令身份兼任吏部尚書，掌管全國官吏選拔、考核、升降，軍政、吏治、儲君輔佐大權盡數集於一身。貞觀二十一年，再加封銀青光祿大夫，賞賜豐厚俸祿與爵位，走到仕途巔峰。
除去朝堂權力，李世民對馬周生活上的偏愛，更是滿朝文武羨慕不已。
馬周早年漂泊半生，居無定所，身居高位之後想要購置一處宅院，看中長安城中一處地段優良的宅邸，可房產售價兩百萬錢，為官清廉的馬周無力承擔，只能暗自擱置想法。
。寵恩殊特的周馬對王帝歎驚人人，賀道門登百武文，日那居新遷周馬。資切一需所邸宅齊配，、俱傢套全賜賞時同，邸宅那下買，周馬予贈錢萬百兩撥調庫國從接直，說不話二王帝，中耳民世李到傳何如知不事小件這
。公王近接格規，給供先優部全廷朝，馬車行出、常日週馬；他給賜賞斷不源源，匹布、材藥稀珍中宮；邸府周馬往送人派常時民世李，食膳的房膳宮皇裡日平
。力忠在要，寄之肱；翼羽假必，霄沖鸞：道寫跡字，周馬予贈法書白飛寫書手親還民世李
。上紙然躍之知相臣君，翼羽國治的缺或可不己自是周馬，中心民世李出道白直，字個六十短短。幹實與心忠的你重看心核，你於付託任重廷朝；佐輔膀翅靠依須必，際天翔翱凰是意大
。限界臣君出超乎幾懷關的民世李，治以難綿纏病久，病尿糖的說所代現是就也，症之消患年常周馬，寵恩級頂是已治診醫遣派廷朝，病生臣大常尋
。況狀居起報彙，病視探返往次數日每者使中宮；藥開脈診時隨，中家周馬駐常醫尖頂；中府送斷不源源，食餐備準準標膳藥養調照按房膳令命日每；邸府養休建修周馬為門專，塊地的養休靜安、佳絕景風選挑自親，宮微翠往前意特王帝
。居起料照程全，候問門登繁頻，咐吩皇父從遵也治李子太；藥湯配調他為手親，邸府周馬往前自親，段王帝下放民世李，時之重嚴病
。任信的來換民萬繫心、政理懇勤年十數週馬是粹純，帶世家於源是不來從，偏份這。人一週馬有僅，子臣的宅賜庫國、病探子太、材藥調王帝讓能，唐大個整眼放
。絕回概一週馬被部全，遷升求謀路門的他助藉要想人有，好代世諾許人有，寶珍銀金來送人有，好周馬與相爭員數無上之堂朝，權大的令詔擬草、百拔選握手，位高相宰居
。變改分半曾未心，比相時之魄落年早與，淡清樸簡居起常日，役僕群有沒，寶珍的山如積堆有沒中家，友親苦困中鄉、人書讀寒貧濟接多大祿俸，霍揮靡奢不從位高居，苦貧姓百層底看年早，本貧清守堅生一週馬
。名的臣名清世後取博，諫進言直助藉過想沒來從，姓百安、政朝良改為只部全，言諫書上有所，年多為他，是的得難更
。淨乾燒焚數盡火把一，堂廳在積堆，稿底疏奏的王帝奏上有所來以為出取人下令下他，上之榻病在躺。多無日時，近將數壽知自，起不床臥，重加劇急症之消周馬，年二十二觀貞
？燬燒數盡要何為，生先仰敬會都人書讀世後，來下存留，民安國治乎關字字，心生先是皆論策些這：阻勸忙連，解不分十友親邊
。名自高抬此以，短長主君判評人世後年百千讓，字文存留失過王帝把必不，可即良改助協、勸規面當子臣為我，失有事行主君。做願不我事種這，名清後取博為只，世後傳流書諫整完下留，錯過主君出指眾當屢屢，臣名秋春為子晏、仲管：由緣出道緩緩，明清志心卻，弱虛息氣，上榻在躺周馬
。己自載記何如書史世後乎在不，安民泰國下當求只，路鋪己自為失過主君借不，反相恰恰周馬；史青傳流名之臣名言直以希，錄記史給留，存儲善妥稿底言諫有所將前生徵魏。骨風的二無一獨周馬盡道，話席一短短
。相宰布的年餘十伴相位這捨不發愈中心，分萬痛悲，後之知得民世李，厚忠與通份這
。歲八十四僅年，逝病周馬，月二年二十二觀貞，久多過沒
。志之民安中心我懂，般一週馬像能人有沒也再：慨武文朝滿著對常時，往過的世盛商共、事國談暢周馬與憶追覆反，中之痛悲在浸沉，朝罷日連，淚落場當民世李，宮皇傳息訊
。有未所前榮殊份這，言而周馬的基點半無、出門寒於對，臣之骨肱的任信為最、尖頂績功中心王帝是皆，子臣的陵昭葬陪能，寢陵王帝的建修己自為宗太唐是陵昭。陵昭葬陪周馬許特，格規葬喪高極予給，督都州幽周馬贈追廷朝
。步一進更榮後周馬讓，公縣唐高、僕右書尚予授，贈追加追度再，恩之導教佐輔年當周馬念，後之基登治李宗高唐到待
。往過的歷遊四期時年他見窺能也，境心寂孤的泊漂年含暗，淡清字文作詩。》思旅江浮朝凌《作詩言五的》詩唐全《於錄收首一及以，疏奏篇數等》疏政時陳《有僅的存留整完今如，佚散多大戰年千經歷，卷十集文有原，品作的世後存留周馬
。枯燈盡油便歲八十四僅年，下之瘁力心，耗損年常症之消，病下落泊漂年早上加再，神心費耗慮竭殫年常，務政雜繁理夜晝，職數兼，令書中至升路一客門層底從，間時年幾十。因原本的逝早年英周馬出道則實，讀解度角觀客在放，言預面相的”久能不恐，速必上騰，火肩鳶“句那年當本文岑
。教說德道空有沒，行可地落、生民合其因，本範學必是遠永疏奏的周馬，論策臣名代歷讀研員國治代歷；位地的臣謀心核觀貞他可認，言諫國治部全他載記細詳，傳列獨單周馬為意特，時》書唐新《撰編祁宋、修歐家學史代宋，論政二第古千為》疏政時陳《讚盛席主去除，價評高極周馬予給家名數無世後
